孫智華，博士學位，教授，現(xiàn)任上海工程技術大學新藥創(chuàng)制與研發(fā)團隊重點學科帶頭人。主要從事不對稱合成、過渡金屬催化的方法學研究及生物活性分子化合物庫的構建及其天然產物的全合成研究。曾先后在中科院上海有機化學研究所、美國加州大學洛杉磯分校和美國華盛頓大學從事藥物合成及設計工作。目前致力于發(fā)展新的氮雜卡賓體系及其金屬絡合物并運用其催化不同類型反應的研究，同時構建氨基硼酸類化合物，用于藥物篩選。

教育及工作經歷：

2004年7月藥物化學專業(yè)博士 復旦大學

2006年：有機合成 博士后 中科院上海有機所

2007年：藥物合成 Postdoctoral UCLA, USA

2008年：藥物合成及設計 Senior Fellow Department of Biochemistry, University of Washington, Seattle, USA

2009年至今：上海工程技術大學化學化工學院。

      學術兼職：

      1、美國化學會會員。

      2、美國化學會主流期刊J. Org. Chem.及德國CHEMCATCHEM、Advanced Synthesis & Catalysis及英國皇家化學會Chemical Science等國外重要學術期刊審稿人。

研究方向:

主要從事有機小分子催化的不對稱合成，過渡金屬催化的方法學研究，生物活性分子化合物庫的構建及其天然產物的全合成研究，曾先后在中科院上海有機化學研究所、美國加州大學洛杉磯分校和美國華盛頓大學從事不對稱合成方法學，藥物設計及合成工作。目前主要從事發(fā)展新的氮雜卡賓體系及其金屬絡合物，并運用其催化不同類型反應的研究，同時構建氨基硼酸類化合物，用于藥物篩選。

1） 有機合成：基于多種類型氮雜卡賓催化的不對稱合成方法學研究；氨基硼酸及非天然氨基酸的合成；天然活性產物的全合成。

2） 藥物化學及設計：基于蛋白晶體結構的活性化合物的設計；研究范圍在腫瘤，抗病毒（乙肝，丙肝等），二型糖尿病；基于小分子碎片庫及標靶多位點作用的藥物設計；組合化學。

3）醫(yī)藥及其中間體工藝的研究。

研究領域:

1） 有機合成：

a) 天然活性產物的全合成。

b) 基于藥物設計的復雜化合物的全合成。

c) 過渡金屬催化的偶聯(lián)的方法學。

d) 構建氨基硼酸及非天然氨基酸的方法學。

e) 構建各種雜環(huán)的方法學。

f) 構建含氟化合物的方法學。

2） 藥物化學及設計：

a)基于蛋白晶體結構的活性化合物的設計。

b)研究范圍在腫瘤，抗病毒（乙肝，丙肝，艾滋病），二型糖尿病。

c) 基于小分子碎片庫及標靶多位點作用的藥物設計。

d) 組合化學。

      承擔科研項目情況：

     主持5項產學研重大科技項目，累積經費達400萬元。

     發(fā)明專利：

1、三氟甲基苯基丙基硫醚的制備方法 孫智華 發(fā)明專利 ZL 201010550097.5 2013-07-31

已在J. Org. Chem.、Green Chem.、Adv. Synth. & Catal.、Organic & Biomolecular Chemistry、Synlett、Tetrahedron Lett.、Curr. Top. Med. Chem.、Eur. J. Org. Chem. 等國際學術期刊上發(fā)表論文30余篇，累計影響因子達50。

發(fā)表論文：

近年部分已發(fā)表文章( * 為通訊作者) ：

1  Jianfeng Qin, Liliang Huang, Yong Cao and Zhihua Sun*, Microwave-assisted synthesis of ortho-substituted diaryl N-(tert-butylsulfinyl)ketimines†, RSC Advances.2015, 5, 7291.

2  Yuyu Xia, Ling-yan Chen, Shang Lv, Zhihua Sun*, and Bing Wang*, Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways; The Journal of Organic Chemistry. 2014, 79, 9818-9825.

3  Huangdi Feng, HuihuiJia, and ZhihuaSun*, Mild and Catalyst-Free Petasis/Decarboxylative Domino Reaction:Chemoselective Synthesis of N‑Benzyl Propargylamines; The Journal of Organic Chemistry. 2014, 79, 11812−11818.

4  Liliang Huang, Yong Cao, Manping Zhao, Zhongfeng Tang and Zhihua Sun*, Asymmetric borylation of α, β-unsaturated esters catalyzed by novel ring expanded N-heterocyclic carbenes based on chiral 3, 4-dihydroquinazolinium compounds; Organic &Biomolecular Chemistry. 2014, 12, 6554-6356.

5  Kun Wen, Han Wang, Jinbo Chen, He Zhang, Xiaodan Cui, Chao Wei, Erkang Fan and Zhihua Sun*,Improving Carbene-Copper Catalyzed Asymmetric Synthesis of alpha-Aminoboronic Esters Using Benzimidazole-Based Precursors;The Journal of Organic Chemistry. 2013, 78, 3405-3409.

6  Kun Wen, Jinbo Chen, Feng Gao, Pinaki S. Bhadury, Erkang Fan and Zhihua Sun*, Metal free catalytic hydroboration of multiple bonds in methanol using N-heterocyclic carbene under open atmosphere; Organic &Biomolecular Chemistry. 2013, 11, 6350-6356.

7  Ya Li*, Yingchao Ma, Zhifeng Lu, Le Wang, Xinfeng Ren, Zhihua Sun*; Stereoselective tribromomethylation of N-(tert-butanesulfinyl)imines with bromoform: practical synthesis of α-tribromomethyl amines;Tetrahedron Letters; 2012, 53, 4711-4714.⇑

8  Ya Li*, Tao Zheng, Wei Wang, Yingchao Ma, Wei Xu, Han Wang and Zhihua Sun*; Highly Stereoselective and Practical Synthesis of α-Trichloromethyl Amines and 2,2-Dichloroaziridines from Chloroform;Advanced Synthesis & Catalysis; 2012, 354(2-3), 308-312.

9  Han Wang , Kun Wen , Le Wang , Ye Xiang , Xiaocheng Xu , Yongjia Shenand Zhihua Sun*; Large-Scale Solvent-Free Chlorination of Hydroxy- Pyrimidines, -Pyridines, -Pyrazines and -Amides Using Equimolar POCl3, Molecules; 2012, 17, 4533-4544.

10  Han Wang, Kun Wen, Nurbiya Nurahmat, Yan Shao, He Zhang,Chao Wei, Ya Li, Yongjia Shen and Zhihua Sun*; Regioselective chlorination and bromination of unprotected anilines under mild conditions using copper halides in ionic liquids; Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2012, 8, 744-748.

11 Hua Zhang, Ya Li, Wenrui Zheng, Pei Zhou and Zhihua Sun*；Practical and Stereoselective Synthesis of β-Amino Sulfones from Alkyl Phenyl Sulfones and N-(tert-Butylsulfinyl) Aldimines; Organic & Biomolecular Chemistry, 2011, 9(19), 6502-6505.

12   Zhihua Sun*, Han Wang, Kun Wen, Ya Li and Erkang Fan; Solvent free or low solvent large scale preparation of chloropyrimidine and analogs; The Journal of Organic Chemistry; 2011, 76, 4149-4153.

13  Ya Li*, Yunlv Cao, Jiaying Gu, Wei Wang, Han Wang, Tao Zheng, and Zhihua Sun*; Highly Stereoselective Trichloromethylation of N-(tert-Butyl sulfinyl)aldimines: Facile Synthesis of Chiral α-Trichloromethylamines; European Journal of Organic Chemistry; 2011, 676-679.

14  Zhi-Hua Sun*, Guo-Qiang Lin, Erkang Fan*; A further improved synthesis of a dibenzodioxocinone CETP inhibitor; Synlett; 2009, 16，2688-2690.

15  Bing Wang*, Hui-Xia Sun, Zhi-Hua Sun*; A General and Efficient Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Protocol Usin g Weak Base and No Water: Essential Role of Acetate; European Journal of Organic Chemistry; 2009, 22, 3688-3692.

16 Bing Wang*, Hui-xia Sun, Bo Chen and Zhi-hua Sun*; Practical, enviroment-benign and atom economic KOAc-catalysed deprotection of aryl TIPS ethers under mild fluoride-free conditions; Green Chemistry; 2009, 11, 1112-1114.

17 Christophe L.M.J. Verlinde*, Erkang Fan*, Sayaka ShibataZhongsheng Zhang, Zhihua Sun, Wei Deng, Jennifer Ross, Jessica Kim, Liren Xiao, Tracy L. Arakaki, Jürgen Bosch, Jonathan M. Caruthers, Eric T. Larson, Isolde LeTrong, Alberto Napuli, Angela Kelley, Natasha Mueller, Frank Zucker, Wesley C. Van Voorhis, Frederick S. Buckner,E than A. Merritt and Wim G.J. Hol ；Fragment-Based Cocktail Crystallography by the Medical Structural Genomics of Pathogenic Protozoa Consortium；Current Topics in Medicinal Chemistry, 2009, 9, 1678-1687

18 Hui-Xia Sun, Zhi-Hua Sun*, Bing Wang*; Direct B-Alkyl Suzuki-Miyaura Cross-Coupling of Tri-n-alkylboranes with Arylbromides Bearing Acidic Functions under Mild Non-aqueous Conditions; Tetrahedron Letters; 2009, 50, 1596-1599.

19 Bing Wang*, Hui-Xia Sun, Zhi-Hua Sun*, Guo-Qiang Lin; Direct B-Alkyl Suzuki-Miyaura Cross-Coupling of Trialkylboranes with Arylbromidesin the Presence of Unmasked Acidic or Basic Functions under Mild Nonaqueous Conditions; Advanced Synthesis & Catalysis; 2009, 351, 3, 415-422.

20 Bing Wang*, Hui-Xia Sun, Zhi-Hua Sun*; LiOAc-Catalyzed Chemoselective Deprotection of Aryl Silyl Ethers under Mild Conditions; The Journal of Organic Chemistry; 2009, 74, 4, 1781-1784.

21 Zhi-Hua Sun and Bing Wang*; A facile and Practical Synthesis of Peracylated 4-Thio-D-Ribofuranose from D-Glucose; ;The Journal of Organic Chemistry; 2008, 73(6), 2462-2465.

22 Zhi-Hua Sun, Changqi Hu* and Jinyi Wang; A New Sesquiterpene from Caragana Intermediia and Its Anti-Pyricularia Oryzae P-2b Activity; Chinese Journal of Chemistry; 2008, 26, 831-834.

23 Zhi-Hua Sun, Changqi Hu* and Jinyi Wang; A New Sesquiterpene from Caragana Intermediia; Chinese Chemical Letters; 2007, 18(11), 1379-1382.

24  Zhihua Sun, Bo Cheng, Su Zhang, Changqi Hu*; Four New Eudesmanes from Caragana Intermedia and Their Biological Activities; Journal of Natural Products; 2004, 67(12), 1975-1979.

25 Sun Zhi-Hua, Zhang Su, Shi jiao, Hu Chang-Qi*; Sesquiterpenes from Caragana Intermedia; Chinese Journal of Organic Chemistry; 2004, 24(7), 806-810.

26 中間錦雞兒化學成分的研究 張甦; 施蛟; 孫智華; 胡昌奇 中藥材 2006-01-25

27 中間錦雞兒中的倍半萜類化合物 孫智華; 張甦; 施蛟; 胡昌奇 有機化學 2004-07-25

28 中間錦雞兒倍半萜類化合物的分離及活性研究 孫智華 復旦大學 2004-05-01

29 檸條醇A衍生物的制備 孫智華; 張甦; 胡昌奇 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2004-04-20

30 中間錦雞兒黃酮類成分的研究 施蛟; 陳博; 孫智華; 胡昌奇 藥學學報 2003-08-28

1、獲得了2011年度重大產學研項目獎。

       資料更新中……

隨著社會經濟的發(fā)展和人民生活水平的提高，血栓類疾病的發(fā)病率正逐年攀升。心肌梗塞和腦梗塞這類致死率致殘率較高的惡性疾病的發(fā)生都與血栓形成有直接關系。因此，近年抗血栓藥物市場的發(fā)展速度非常快，已成為全球藥物開發(fā)的熱門領域之一。替卡格雷（Ticagrelor）作為新型的具有選擇性和可逆性的小分子抗凝血藥，具有良好的應用前景。替卡格雷的關鍵中間體(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺合成工藝繁瑣且成本較高（約18萬美金／公斤），最終合成替卡格雷原料藥約40萬元美金／公斤。因此，尋找一條合成路線短、原料廉價易得、環(huán)境友好的適合工業(yè)化生產的路線，具有極大的學術和產業(yè)化價值。

“抗凝血新藥替卡格雷的合成工藝及其關鍵中間體的合成技術改進”項目致力于發(fā)展一種全新的Ticagrelor的合成方法，形成一條路線短、原料廉價、成本低、可工業(yè)化生產的合成方法及工藝；獲得形成環(huán)丙胺系列化合物的合成方法學，并通過最適合成方法，合成得到Ticagrelor關鍵中間體(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺及2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶；利用相應的堿對甲基苯基砜及其烷基二苯基砜拔氫形成α位雙負離子對手性亞胺進行加成，進行環(huán)丙胺系列化合物的合成方法學研究。最終完成替卡格雷（Ticagrelor）的小試、中試及工業(yè)化合成路線的優(yōu)化。該項目由上海工程技術大學承擔完成，實施過程中獲得上海市科技攻關計劃上海市教育科研創(chuàng)新項目資助，項目負責人為上海工程技術大學新藥創(chuàng)制與研發(fā)團隊重和點學科帶頭人孫智華教授。

一、主要技術創(chuàng)新

項目致力于發(fā)展一種全新的Ticagrelor的合成方法形成自主專利路線，主要技術創(chuàng)新體現(xiàn)在以下三方面：

1．通過叔丁基亞磺酰胺作為手性誘導試劑，與醛形成亞胺后，利用鋰堿對甲基苯基砜拔氫后對亞胺進行親核加成，然后進行第二次分子內的關環(huán)的親核進攻，完成多米諾反應形成目標化合物。

2．通過(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺系列化合物的合成研究，形成一條路線短、原料廉價、成本低、可工業(yè)化生產的自主專利路線，與現(xiàn)有的專利路線相比可達到國際先進水平。

3．利用硝基丙二酸二甲酯與硫脲一步法構建替卡格雷關鍵2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的前體化合物。

二、經濟效益

據(jù)IMS Health的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2008年全球抗血栓藥物市場的銷售額約為180億美元，與上一年相比增長了16%。而在中國，2006年至2009年的四年間，抗血栓藥物的醫(yī)院購藥金額從23億元上升到52億元，年均增速為32%。而據(jù)權威預測，替卡格雷五年后的銷售預期將從4.9億提升到40億美元。預計該成果轉化金額可達500萬元人民幣，企業(yè)直接經濟效益約為2億人民幣。

三、社會效益

隨著我國重大疾病的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)持續(xù)上升和年輕化趨勢，我國強調的“新藥創(chuàng)制”引導方向應該盡快改變，轉向加快發(fā)展“仿制藥”。近年來，歐美發(fā)達國家都非常重視“仿制藥”在快速滿足醫(yī)療需求、壓低藥價、降低醫(yī)療成本方面的重要作用，并大力發(fā)展“仿制藥”。與原研藥相比，開發(fā)“仿制藥”所需投資少、周期短、見效快，符合我國正在面臨重大疾病攀升、醫(yī)療成本較高的形勢需求。“仿制藥”已占美國處方藥市場份額的84%，節(jié)省醫(yī)療開支近2358億美元。相比之下，“原研藥”不僅上市延緩，醫(yī)療成本也居高不下。因此，該項目成果對應對重大疾病攀升嚴峻形勢，推動社會的健康發(fā)展具有重大意義。

項目負責人簡介

孫智華，博士學位，教授，美國化學會會員，美國化學會主流期刊J. Org. Chem.及德國CHEMCATCHEM、Advanced Synthesis & Catalysis及英國皇家化學會Chemical Science等國外重要學術期刊審稿人。現(xiàn)任上海工程技術大學新藥創(chuàng)制與研發(fā)團隊重點學科帶頭人。主要從事不對稱合成、過渡金屬催化的方法學研究及生物活性分子化合物庫的構建及其天然產物的全合成研究。曾先后在中科院上海有機化學研究所、美國加州大學洛杉磯分校和美國華盛頓大學從事藥物合成及設計工作。目前致力于發(fā)展新的氮雜卡賓體系及其金屬絡合物并運用其催化不同類型反應的研究，同時構建氨基硼酸類化合物，用于藥物篩選。已在J. Org. Chem.、Green Chem.、Adv. Synth. & Catal.、Organic & Biomolecular Chemistry、Synlett、Tetrahedron Lett.、Curr. Top. Med. Chem.、Eur. J. Org. Chem. 等國際學術期刊上發(fā)表論文30余篇，累計影響因子達50。近兩年，主持5項產學研重大科技項目，累積經費達400萬元。

成果應用單位簡介

揚州市三藥制藥有限公司是一家集醫(yī)藥研發(fā)、藥品生產和市場營銷為一體的現(xiàn)代化高新技術企業(yè)。公司占地面積19萬平方米，建筑面積8.5萬平方米，綠化面積占61%，生產混懸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、合劑、口服溶液、糖漿劑、原料藥等10個劑型共70多個品種，是一座完全按照GMP要求設計建造的、擁有眾多產品的現(xiàn)代化生產基地。迄今已獲得新藥證書10余件，生產批件70余本。公司組建有一支強大的研發(fā)團隊，以自有技術獨立研發(fā)或聯(lián)合高校科研院所研發(fā)的中西藥品種中不乏全國獨家品種，國家一類、二類新藥，國家中藥保護品種和火炬計劃項目等產品。