胡紅麗，博士，校長青年學者，胡紅麗| 香港中文大學(深圳)醫學院助理教授。

胡紅麗博士主要從事 G 蛋白偶聯受體（簡稱 GPCR）的復合物研究，運用冷凍電鏡技術得到 GPCR 的高分辨結構，并研究膜蛋白與其調控蛋白之間相互作用，為設計以膜蛋白為靶標的藥物提供重要的理論依據。自2017年起在 Nature、Cell 等頂級雜志上發表文章五篇，其中以共同第一作者身份在 Nature雜志發表文章兩篇。主要成果包括：阿片受體與抑制型G蛋白Gi 的3.5埃高分辨電鏡結構，以及首個C類GPCR代謝型谷氨酸受體(mGlu5)全長分子不同狀態的電鏡結構。兩個成果均發表在Nature雜志上，胡紅麗博士均為共同第一作者，兩篇文章均被Nature News & Review著重報道。

教育及工作經歷：

2013年獲得北京大學醫學部生物物理學專業博士學位。

2008年獲得南開大學應用物理學專業學士學位。

分別在美國紐約州衛生部Wadsworth Center、密歇根大學和斯坦福大學從事基于冷凍電子顯微鏡的結構生物學的研究，其中在密歇根大學和斯坦福大學期間與2012 年諾貝爾化學獎得主 Brian K. Kobilka 教授和Robert J. Lefkowitz教授展開廣泛的合作研究，參與了許多重要項目，在解析G 蛋白偶聯受體高分辨的復合物結構方面做出了突出貢獻。

2019年6月起入職香港中文大學（深圳），目前在醫學院及科比爾卡創新藥物研究院擔任助理教授/獨立PI、博士生導師  

學術兼職：

資料更新中……

研究領域：

基于冷凍電子顯微鏡的結構生物學、膜蛋白結構與功能、G蛋白偶聯受體結構及功能、藥物篩選。  

承擔科研項目：

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科研成果：

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發明專利：

資料更新中……

發表學術論文：

1.Guo, Qiong; He, Binbin; Zhong, Yixuan; Jiao, Haizhan; Ren, Yinhang; Wang, Qinggong; Ge, Qiangqiang; Gao, Yongxiang; Liu, Xiangyu; Du, Yang; Hu, Hongli*; Tao, Yuyong*.A method for structure determination of GPCRs in various states.Nature Chemical Biology, 2024, 20(1): 74-+.

2.Jiao, Haizhan; Pang, Bin; Chiang, Ying-Chih; Chen, Qiang; Pan, Qi; Ren, Ruobing*; Hu, Hongli*.Structure basis for the modulation of CXC chemokine receptor 3 by antagonist AMG487.Cell Discovery, 2023, 9(1): 119.

3.Bing Gan#; Leiye Yu#; Haifeng Yang#; Haizhan Jiao; Bin Pang; Yian Chen; Chen Wang; Rui Lv; HU HONGLI; Zhijian Cao*; Ruobing Ren*.Mechanism of agonist-induced activation of the human itch receptor MRGPRX1.PLOS BIOLOGY, 2023, 21(6): e3001975.

4.Geng Chen#; Xiankun Wang#; Qiwen Liao#; Yunjun Ge#; Haizhan Jiao; Qiang Chen; Yezhou Liu; Wenping Lyu; Lizhe Zhu; Gydo C.P.van Zundert; Michael J.Robertson; Georgios Skiniotis; Yang Du*; HU HONGLI*; Richard D.Ye*.Structural basis for recognition of N-formyl peptides as pathogen-associated molecular patterns.Nature Communications, 2022, 13(1): 5232.

5.Yu Leiye#; He Licong#; Gan Bing#; Ti Rujuan#; Xiao Qingjie; Xin Yang*; Hu Hongli; Zhu Lizhe*; Wang Sheng*; Ren Ruobing*.Structural insights into sphingosine-1-phosphate receptor activation..Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2022, 119(16).

6.Liu, Dongmei; Chen, Qiang; Zhang, Lei; Hu, Hongli; Yin, Changcheng*.AgsA oligomer acts as a functional unit.Biochemical and Biophysical Research Communications, 2020, 530(1): 22-28.

7.Hilger, Daniel#; Kumar, Kaavya Krishna#; Hu, Hongli#; Pedersen, Mie Fabricius; O'Brien, Evan S.; Giehm, Lise; Jennings, Christine; Eskici, Gozde; Inoue, Asuka; Lerch, Michael; Mathiesen, Jesper Mosoliff*; Skiniotis, Georgios*; Kobilka, Brian K.*.Structural insights into differences inGprotein activation by family Aand family BGPCRs Science, 2020, 369(6503): 523-+..

8.Staus, Dean P.#; Hu, Hongli#; Robertson, Michael J.#; Kleinhenz, Alissa L. W.; Wingler, Laura M.; Capel, William D.; Latorraca, Naomi R.; Lefkowitz, Robert J.*; Skiniotis, Georgios*.Structure of the M2 muscarinic receptor-beta-arrestin complex in a lipid nanodisc.Nature, 2020, 579.

9.Yang Gao#; HU HONGLI#; Sekar Ramachandran#; Jon W. Erickson; Richard A. Cerione*; Georgios Skiniotis*.Structures of the Rhodopsin-Transducin Complex: Insights into G-Protein Activation.Molecular Cell, 2019, 75(1): 781-790.

10.Kato, Hideaki E; Zhang, Yan; Hu, Hongli; Suomivuori, Carl Mikael; Kadji, Francois Marie Ngako; Aoki, Junken; Kumar, Kaavya Krishna; Fonseca, Rasmus; Hilger, Daniel; Huang, Weijiao; Latorraca, Naomi R; Inoue, Asuka; Dror, Ron O; Kobilka, Brian K*; Skiniotis, Georgios*.Conformational transitions of a neurotensin receptor 1-G(i1) complex.Nature, 2019, 572(7767): 80-+.

11.Koehl, Antoine#; Hu, Hongli#; Feng, Dan#; Sun, Bingfa; Zhang, Yan; Robertson, Michael J.; Chu, Matthew; Kobilka, Tong Sun; Laermans, Toon; Steyaert, Jan; Tarrasch, Jeffrey; Dutta, Somnath; Fonseca, Rasmus; Weis, William I.; Mathiesen, Jesper M.*; Skiniotis, Georgios*; Kobilka, Brian K.*.Structural insights into the activation of metabotropic glutamate receptors.Nature, 2019, 566(7742): 79-+.

12. Antoine Koehl*, Hongli Hu*, Dan Feng*, Bingfa Sun, Yan Zhang, Matthew Chu, Tong Sun Kobilka, Els Pardon, Jan Staeyart, Jeffrey Tarrasch, Somnath Dutta, Rasmus Fonseca , William I Weis, Jesper Matthiesen, Georgios Skiniotis, Brian K Kobilka. "Structural Insights into Metabotropic Glutamate Receptor Activation". Nature, 566(2019):79–84

13. Kaavya Krishna Kumar*, Moran Shalev-Benami*, Michael J. Robertson, Hongli Hu, Samuel D. Banister, Scott A. Hollingsworth, Naomi R. Latorraca, Hideaki E. Kato, Daniel Hilger, Shoji Maeda, William I. Weis, David L. Farrens, Ron O. Dror, Sanjay V. Malhotra, Brian K. Kobilka, Georgios Skiniotis. “Structure of a Signaling Cannabinoid Receptor 1-G Protein Complex”, Cell (2019), 176 (3), 448-458. e12

14.Shoji Maeda; Antoine Koehl; Hugues Matile; Hongli Hu; Daniel Hilger; Gebhard F X Schertler; Aashish Manglik; Georgios Skiniotis; Roger J P Dawson; Brian K Kobilka.Development of an antibody fragment that stabilizes GPCR/G-protein complexes.Nature Communications, 2018, 9(1): 3712.

15.Qu Qianhui; Takahashi Yoh hei; Yang Yidai; Hu Hongli; Zhang Yan; Brunzelle Joseph S; Couture Jean Francois; Shilatifard Ali*; Skiniotis Georgios*.Structure and Conformational Dynamics of a COMPASS Histone H3K4 Methyltransferase Complex.Cell, 2018, 174(5): 1117-1126.

16.Koehl Antoine; Hu Hongli*; Maeda Shoji; Zhang Yan; Qu Qianhui; Paggi Joseph M; Latorraca Naomi R; Hilger Daniel; Dawson Roger; Matile Hugues; Schertler Gebhard F X; Granier Sebastien; Weis William I; Dror Ron O; Manglik Aashish*; Skiniotis Georgios*; Kobilka Brian K*.Structure of the mu-opioid receptor-G(i) protein complex.Nature, 2018, 558(7711): 547-552.

17.Ehsan Muhammad; Ghani Lubna; Du Yang; Hariharan Parameswaran; Mortensen Jonas S; Ribeiro Orquidea; Hu Hongli; Skiniotis Georgios; Loland Claus J; Guan Lan; Kobilka Brian K; Byrne Bernadette; Chae Pil Seok*.New penta-saccharide-bearing tripod amphiphiles for membrane protein structure studies.Analyst, 2017, 142(20): 3889-3898.

18.Zhang Ya*n; Sun Bingfa; Feng Dan; Hu Hongli; Chu Matthew; Qu Qianhui; Tarrasch Jeffrey T; Li Shane; Kobilka Tong Sun; Kobilka Brian K; Skiniotis Georgios.Cryo-EM structure of the activated GLP-1 receptor in complex with a G protein.Nature, 2017, 546(7657): 248-253.

19. Shoji Maeda, Antoine Koehl, Hugues Matile, Hongli Hu, Daniel Hilger, Gebhard Schertler, Aashish Manglik, Georgios Skiniotis, Roger Dawson, and Brian Kobilka. “Development of an antibody fragment that stabilizes GPCR/G-protein complexes", Nature Communications 9 (1), 3712 (2018)  

20.Hongli Hu; Xing Meng.Observation of Network Dynamics of Ryanodine Receptors on Skeletal Muscle Sarcoplasmic Reticulum Membranes.European Journal of Translational Myology, 2016, 26(2).

21.Hu Hongli; Zhang Kaiming; Meng Xing*.Classification using diffraction patterns for single-particle analysis.Ultramicroscopy, 2016, 164: 46-50.

22.Liu, Zhouying; Du, Xiangning; Deng, Jie; Gu, Mingyue; Hu, Hongli; Gui, Miao; Yin, Chang-Cheng; Chang, Zhenzhan*.The interactions between mitochondria and sarcoplasmic reticulum and the proteome characterization of mitochondrion-associated membrane from rabbit skeletal muscle.Proteomics, 2015, 15(15): 2701-2704.

23.Zhang, Kaiming; Ezemaduka, Anastasia N.; Wang, Zhao; Hu, Hongli; Shi, Xiaodong; Liu, Chuang; Lu, Xinping; Fu, Xinmiao; Chang, Zengyi; Yin, Chang-Cheng*.A Novel Mechanism for Small Heat Shock Proteins to Function as Molecular Chaperones.Scientific Reports, 2015, 5: 8811.

24.Hu, Hongli; Wang, Zhao; Wei, Risheng; Fan, Guizhen; Wang, Qiongling; Zhang, Kaiming; Yin, Chang-Cheng*.The molecular architecture of dihydropyrindine receptor/L-type Ca2+ channel complex.Scientific Reports, 2015, 5: 8370.

榮譽獎勵： 

1、2020中國新銳科技人物突出成就獎。

專訪 | 胡紅麗教授：以“鏡”制“凍”，用冷凍電鏡探索微觀世界

2019-06-24

胡紅麗博士于2019年6月正式加入香港中文大學（深圳）生命與健康科學學院，擔任助理教授、博士生導師及科比爾卡創新藥物開發研究院首席研究員。本期采訪中，胡教授不僅把她的科研經歷娓娓道來，也對冷凍電子顯微鏡技術進行了介紹。

Q1. 您的學習經歷是怎樣的？

我本科就讀于南開大學應用物理系。南開大學數學系比物理系要強一些，但是我不是很喜歡純理論純計算的學科，所以高考報名的時候就優先選擇了物理系。應用物理學是一個交叉學科的專業，包括生物、醫學、光電子信息科技、光學等細分方向。本科前兩年學習了物理學的基礎課程之后，到三年級細分專業方向時，我選擇的就是生物物理學方向，所以我在本科階段就對生物學有了一定的知識積累。到大四選擇保研還是找工作的時候，我當時想繼續從事科研。機緣巧合，北醫（北京大學醫學部）的尹長城教授來南開進行講座，他當時講的就是冷凍電子顯微鏡的技術，我聽了之后很震驚，用冷凍電子顯微鏡技術居然可以直接“看”到需要研究的生物分子，我覺得這個技術如果發展起來會有非常廣泛的應用空間，所以當時畢業設計的時候我就選擇進到他的組做實習，本科畢業后也選擇了他作為我的博士生導師，正式進入了冷凍電鏡這一研究領域。可以說，尹老師是我科研上的領路人。本科階段對物理學，數學和生物學的交叉學科知識的掌握也幫助了我從事冷凍電鏡方面的結構生物學研究。

Q2. 您能簡單介紹一下冷凍電鏡技術的發展嗎？

1931年德國科學家Ernst Ruska發明了透射電子顯微鏡。上世紀中葉，生物學家嘗試對生物樣品進行固定、包埋、切片及重金屬染色等技術應用電子顯微鏡觀察細胞的精細結構，并發現了許多重要的細胞器。但是這樣觀察到的生物樣品是脫水狀態的，而且是對附著生物分子的重金屬染料成像，無法獲得生物大分子的高分辨結構信息。如何用電子顯微鏡觀察含水狀態的生物樣品成了科學家們試圖解決的問題。

上世紀80年代Jacques Dubochet發明了快速冷凍的方法，可以將生物分子在溶液中的狀態迅速固定。當降溫速度比較快時，水溶液會形成無序的玻璃態冰，而不是我們常見到的晶體狀冰，這樣生物大分子可以保持其在溶液中的原始結構，而低溫環境可以降低電子對生物大分子的輻射損傷，保持了蛋白質的高分辨結構信息。這種用低溫制備并觀察樣品的技術成為現在普遍使用的冷凍電子顯微學技術。Jacques Dubochet也因為自己對冷凍電鏡技術發展的原創性貢獻，與Joachim Frank和Richard Henderson共同分享了2017年諾貝爾化學獎。

在成像方面，透射電子顯微鏡的成像是電子束與生物大分子相互作用后的二維投影信息。1968年，Aaron Klug發現了中心截面定理，將采集到的生物樣品的多個角度的電子顯微圖像在計算機中重構出它的三維結構。生物分子在溶液中以隨機的取向分布在樣品中，當我們對生物分子大量成像后，理論上可以采集到他們在空間各個角度的投影信息。用這種方法獲得生物分子三維結構相比于晶體學衍射技術來說有很多優點。首先是不需要對生物分子結晶，我們知道晶體學進行結構研究最大的限制是結晶困難，并非所有生物分子都能形成高度有序的晶體。其次是冷凍電子顯微鏡是在生物分子的原始溶液中直接觀察他們的狀態，可以最大程度保持生物分子在溶液中的自然狀態。Aaron Klug也因此獲得了1982年諾貝爾化學獎。

在我2008年開始讀博的時候，冷凍電鏡并沒有廣泛的應用，同年Hong Zhou在Nature上發表了3.3埃分辨率的多角體病毒結構，在當時造成比較大的轟動，首次證明了冷凍電子顯微鏡可以作為重要技術手段解析生物大分子的原子模型。但是受各種技術水平的限制，它只在研究病毒這一類尺寸比較大、對稱性比較高的生物結構時才能夠達到較高的分辨率，所以當時冷凍電鏡算是比較弱勢的學科，我們在北大的時候還經常參加“弱勢學科討論會”。

我作為博士研究生的幾年是比較幸運的，見證了冷凍電鏡領域最重要的幾項技術變革。到今天，冷凍電鏡已經和X射線、核磁共振并列為結構生物學的三大技術。在硬件方面，廠家一方面在努力提高電子顯微鏡的機械系統和光學系統的穩定性，尤其是新開發的三級聚光鏡的系統保證了電子束的相干性很好。另外一個就是樣品臺，之前都是人工操作轉移和插入樣品，后來發展出來用機械手取代人工負責樣品轉移和把樣品放到操作臺上，這樣的好處就是更穩定，同時所有操作都與外界隔絕也可以避免樣品受到冰的污染。在圖像采集方面，基于CMOS技術開發的直接電子探測器取代了CCD和膠片，可以對樣品進行高速連續采樣，大大的提高了探測效率。在電子束照射下冷凍樣品會有一個明顯的漂移，稱為drift，使用直接電子探測器，我們可以記錄非常短的時間內拍攝到的信號，然后對每個時間點的照片上樣品的移動進行校正。打個比方就是相機的快門速度和感光元件靈敏度都提高很多，每一張照片都可以理解為一個電影，我們已經可以做到對電影的每一幀進行校正。在軟件上，英國劍橋大學的Sjors Scheres開發的單顆粒三維重構分析算法并開發為實用的軟件RELION，對樣品里面不同狀態的顆粒的圖片進行二維和三維的分類，有效將不同構象狀態的結構通過分類區分，這個軟件已成為冷凍電鏡結構解析的主流軟件包。2013年UCSF（加州大學舊金山分校）的David Agard和Yifan Cheng用冷凍電鏡技術解析出來的TRPV1近原子分辨率結構，至此，冷凍電鏡進入一個全新的時代，眾多過去無法解析的低分子量、無對稱的重要生物大分子結構被解析出來。

Q3. 您的科研經歷是怎樣的？

我在博士期間和博士后前兩年做的都是鈣通道蛋白的結構解析，一個是鈣離子的釋放通道，一個是電壓門控的鈣通道。我用這寶貴的幾年時間學習了各種電子顯微鏡相關的理論知識和實踐經驗，由于經常需要到其他實驗室借用電子顯微鏡，可以說幾乎和所有舊式的電子顯微鏡都有過接觸，打下了堅實的基礎。

博士畢業后我在紐約州衛生部下屬的Wadsworth Center研究所從事冷凍電鏡相關的研究，Wadsworth Center曾經是前面提到的與Jacques Dubochet分享2017年諾貝爾化學獎的Joachim Frank教授的實驗室所在地，但是我去的時候他已經搬到紐約哥倫比亞大學了。我在Wadsworth的導師是Frank的學生Terry Wagenknecht，不過他當時也已經到了快退休的年齡，我在那里又學習了冷凍電子顯微鏡的另一項重要技術：電子斷層掃描成像。后來實驗室的導師退休，我找工作的時候聯系了密歇根大學的Georgios Skiniotis教授，面試的時候他比較看重我的科研經歷里面豐富的冷凍電鏡的經驗。我到了實驗室之后才知道他和獲得2012年諾貝爾化學獎的兩位教授——杜克大學的Robert Lefkowitz教授和斯坦福大學的Brian Kobilka教授——都有密切的合作。

剛進實驗室時，我就接手了一個GPCR（G蛋白偶聯受體）的復合物的課題。我去之前，實驗室的兩位博后已經做了一些嘗試。這一類復合物分子量比較小，當時認為用冷凍電子顯微鏡解析結構還比較困難，復合物又非常不穩定，我們在制備冷凍電鏡樣品的時候一直遇到很多困難，我加入之后就和他們在樣品篩選和制備方面做了很多實驗，終于取得了一些進展。另一方面，當時世界上僅有少數實驗室設置了自動數據采集軟件來收集數據，我們還是用手動的方式，每張照片都要操控樣品桿把樣品移到中心，然后進行聚焦和曝光，往往收集一套數據要重復成千上萬次，效率也比較低，即便24小時不休息，一天也只能照幾百張照片。我就和導師提出要安裝一個自動數據采集軟件，把人力解放出來，他同意后我就結合之前學過的知識摸索如何安裝和設置自動數據采集軟件。到2017年初，我剛把密大的一臺冷凍電鏡的自動收集程序調試運行成功時，Georgios決定把實驗室搬到斯坦福，以便和Kobilka實驗室的繼續合作。當時斯坦福已經安裝了四臺冷凍電鏡，但是軟件和調試工作都沒開始。Georgios說服我去斯坦福繼續和他一起工作，包括讓我負責電鏡的軟件安裝和調試工作，希望把我在電鏡技術上的積累和創新充分利用起來。

這幾年內我和Kobilka教授的合作有很多，其中有兩個成果是最有代表性的。第一個課題是關于GPCR和G蛋白復合物的，我們研究的是阿片受體，阿片受體是鎮痛劑的靶點，它是通過結合G蛋白向下游傳遞信號的。Kobilka課題組對阿片受體的工作機制的研究已經開展了很多年，他們用晶體學的方法分別解析了阿片受體蛋白在失活和激活時的構象，了解了受體激活過程的結構變化，但是我們并不清楚不同的激動劑激活方式的區別以及阿片受體是如何選擇性結合G蛋白向下傳遞信息。當時Kobilka教授的一個博士研究生花了幾年時間嘗試結晶阿片受體與G蛋白的復合物，拿到了不少晶體，但是都沒有衍射信號，所以他找我們合作，希望可以用冷凍電鏡方法研究它的結構。這個工作是我在密歇根大學的時候開展的，我一邊測試樣品一邊測試自動收集軟件。剛開始的時候，在薄冰中找不到蛋白顆粒，只能在厚冰處收集數據，圖像襯度比較差，分辨率也很難提高。后來我們改進了制樣技術，把復合物凍到很薄的冰層中，圖像信噪比有很明顯的提高，最后得到3.5埃分辨率的結構，可以非常精確的看到受體和G蛋白的作用位點。這項成果于2018年發表在Nature雜志上。Nature在同一期發表了另外三篇GPCR復合物結構相關的文章，可見這一領域的競爭是非常激烈的，在同期的四篇論文中，我們的分辨率是最高的。

 

 

上圖為胡教授2018年發表的Nature一作論文插圖，原文引用為：Antoine Koehl*, Hongli Hu*, et al, “Structure of the μ Opioid Receptor-Gi Protein Complex”,

Nature, 558(2018):547-552

第二項成果是Class C的GPCR的結構，這項成果也是非常有代表性的，因為C類GPCR和其他類型GPCR差別很大。所有的GPCR都有七次跨膜螺旋，但C類GPCR在胞外有個很大的結構域，而且它的正構位點（orhtosteric site）不在七次跨膜區，而在胞外的結構域上。我們研究的代謝型谷氨酸受體5（簡稱mGlu5）是參與調節中樞神經系統的突觸傳遞和神經元興奮性受體，一般是以二聚體的方式行使功能。Kobilka課題組曾經用晶體學的方法做了很多嘗試，只能得到胞外區的結構，使用全長的分子進行結晶得到衍射也無法算出跨膜區的結構，也就無法得知配體結合到正構位點之后是如何傳遞到跨膜區的。我們用冷凍電鏡方法分別成功解析了mGlu5在失活和激活狀態的兩個結構，失活狀態胞外VFT（捕蠅器）區域是張開的，二聚體也是幾乎平行的。配體結合之后被VFT捕捉，然后VFT關閉，帶動二聚體產生一個比較大的位移和旋轉，跨膜區也隨之距離變短，7次跨膜的構象也發生變化。我們用突變的方法驗證了二聚體激活后的結合位點與mGlu5行使功能相關。這是首次觀察到完整結構的C類GPCR的構象變化，這項成果在Nature雜志發表后又專門有一篇短訊刊登在同一期雜志News & Reviews，在Twitter上也引起眾多轉載。

 

上圖為胡教授2019年發表的Nature一作論文插圖，原文引用為：Antoine Koehl*, Hongli Hu*, et al "Structural Insights into Metabotropic Glutamate Receptor Activation". Nature, 566(2019):79–84

Q4. 您為什么選擇加入港中大（深圳）？

香港中文大學（深圳）的科比爾卡創新藥物開發研究院2017年成立的時候，我在美國就關注過，當時我的課題有了一些階段性的成果，我還憧憬了一下將來可以來到這里工作。去年下半年，我的兩個重要成果都發表之后，我開始認真考慮回國發展，第一個就想到了這里，拿到文章接受信之后我就開始準備面試。Kobilka教授和他的夫人Tong Sun都非常支持我，去年11月的時候我就得到了面試的機會。面試過程中和葉院長、朱寶亭教授等學校和學院領導進行了深入的交談，我也更加深入地了解香港中文大學（深圳），感受到港中大（深圳）欣欣向榮的發展面貌。香港中文大學（深圳）擁有良好的科研氛圍和高水平的科研平臺，Kobilka研究院購買了兩臺最高端型號的冷凍電子顯微鏡Titan Krios，并且配備了強大的計算機集群。學校和學院領導都很重視Kobilka研究院的建設和發展，研究院的幾位PI在科研背景上有很好的互補性，可以快速推動科研工作的進展，相信在葉院長和Kobilka教授帶領下，我們很快會在藥物開發和技術應用方面做出成果。

Q5. 能介紹一下您未來的研究方向嗎？

我在GPCR方向的課題有了不錯的積累，想繼續進行更加深入的研究。GPCR家族有800多個成員，對人體生理代謝的幾乎所有方面都有重要影響，現今市場上超過30%的藥物都是以這一類蛋白為靶點的，然而到目前為止僅有不到70個GPCR的結構被解析，還有許多具有重要生理學功能的GPCR有待我們去研究。冷凍電鏡目前已經是結構生物學研究的主流方式，為我們了解GPCR的結構和功能提供重要支持。一方面，我們要研究GPCR與不同類型配體相互作用的復合物的結構，解析受體在不同功能狀態下的構象變化。另一方面，GPCR的下游蛋白并不只有G蛋白，還有β-arrestin和GRK等，GPCR可以通過結合不同的配體激發的構象變化，與不同的下游信號分子相互作用繼而引發復雜的信號轉導過程，然而特定類型的GPCR如何與激發不同的信號傳導還需要更多結構生物學信息提供支持。Kobilka研究院主要從事創新藥物開發，冷凍電子顯微鏡給藥物開發提供了非常好的手段，通過冷凍電鏡研究蛋白的藥物靶點的結構，為藥物開發和優化提供更多的依據。

此外，在冷凍電鏡技術方面也可以繼續進行研究。冷凍電子顯微鏡的應用越來越廣泛，但是它還是有一定的技術門檻的，在樣品制備、數據采集和數據處理環節中，操作人員都需要受過一定時間的專業培訓，結構解析過程也需要科研人員在三維重構、編程和生物學方向的專業知識。將來我們可以在方法學上進行研究，優化現有的操作流程和方法，使得這項技術發展的更加成熟，降低技術門檻，讓越來越多的科研人員能夠嫻熟地應用冷凍電鏡技術。

Q6. 您對我們的學生有哪些建議？

在對待科研的態度方面，我自己的感覺就是，興趣最重要�？蒲性谕馊丝磥磉�是比較“高大上”的，做科研每天接觸到的都是最前沿的知識，每當有新的成果做出來或者發現新的現象，激動的心情都是無法用言語表達的。然而在實際工作中，大部分時間要應對許多枯燥、辛苦的工作，經常需要閱讀大量的文獻才能找到某個問題的答案，沒有興趣很難堅持下來。另外，科研工作的研究結果往往是未知的，并非所有結果都能達到預期，或者在實驗過程中經常遇到瓶頸長期沒有進展，需要有很大的毅力才能堅持下來。

至于同學們專業的選擇，除了興趣以外，也要充分了解專業的發展趨勢，要看學科和專業的未來會有怎樣的發展。多和業內的人士溝通，來判斷是否真的是自己想要做的方向。在現在這個信息化的社會，許多工作都需要各個行業的人才緊密合作才能完成，無論選擇什么方向都要重視和加強人際間合作交流的能力。

人物簡介

胡紅麗博士于2008年獲得南開大學應用物理學專業學士學位，2013年獲得北京大學醫學部生物物理學專業博士學位，隨后赴美國開展博士后的研究工作。分別在美國紐約州衛生部Wadsworth Center、密歇根大學和斯坦福大學從事基于冷凍電子顯微鏡的結構生物學的研究，其中在密歇根大學和斯坦福大學期間與2012 年諾貝爾化學獎得主 Brian K. Kobilka 教授和Robert J. Lefkowitz教授展開廣泛的合作研究，參與了許多重要項目，在解析G 蛋白偶聯受體（簡稱 GPCR）高分辨的復合物結構方面做出了突出貢獻。胡紅麗博士自2019年6月起入職香港中文大學（深圳）生命與健康科學學院及科比爾卡創新藥物開發研究院擔任助理教授/獨立PI、博士生導師。

胡紅麗博士主要從事 GPCR的復合物研究，運用冷凍電鏡技術研究得到 GPCR 的高分辨結構，并研究膜蛋白與其調控蛋白之間相互作用，為設計以膜蛋白為靶標的藥物提供重要的理論依據。自2017年起在 Nature、Cell 等頂級雜志上發表文章五篇，其中以共同第一作者身份在Nature雜志發表文章兩篇。主要成果包括：阿片受體與抑制型G蛋白Gi 的3.5埃高分辨電鏡結構，以及首個C類GPCR代謝型谷氨酸受體(mGlu5)全長分子不同狀態的電鏡結構，兩個結構均發表在Nature雜志上，兩篇文章均被Nature News & Review著重報道。
 

原文鏈接： https://med.cuhk.edu.cn/article/518